近來(lái)發(fā)生了數(shù)起離奇的失蹤事件——在雨夜聽(tīng)到籠目歌謠的女孩相繼行蹤不明。鬼太郎發(fā)現(xiàn)失蹤者是中了蛇女的詛咒。女高中生比良本楓也中了此咒，生命瀕危，鬼太郎以及同伴們和她一起踏上了解咒之旅。在妖怪圖書(shū)館的掌管者文車妖妃的幫助下，眾人查知只有集齊三件上古樂(lè)器，舉行護(hù)人囃子之儀才能封印蛇女。于是，一行人分頭前往古地圖上記載的“天”、“地”、“海”三處，尋找樂(lè)器。鬼太郎和楓去“天”——箱根的神山；貓女和鼠男去“地”——高尾山；撒沙婆婆和子泣爺爺去“海”——三浦半島的海面。 　　旅途中，隨著咒語(yǔ)發(fā)作期限的逼近，楓對(duì)自己的命運(yùn)感到絕望，自暴自棄起來(lái)。她和鬼太郎大吵一架，兩人的關(guān)系陷入了僵局。 　　與此同時(shí)，撒沙婆婆從妖怪界的賢者井仙人那里得知了詛咒背后的真相。原來(lái)蛇女并不邪惡。一千年前，人魚(yú)族的妖怪蛇女和人類青年海人相愛(ài)。蛇女請(qǐng)井仙人幫忙變成了人，和海人結(jié)為夫婦。然而村里人卻容不下蛇女，請(qǐng)來(lái)鬼道眾封印了她。如今蛇女不知為何化成了惡靈，開(kāi)始加害人類。 　　正當(dāng)鬼太郎等人為蛇女的遭遇唏噓時(shí)，法力高強(qiáng)的妖怪夜叉突然向他們發(fā)起了攻擊。夜叉是滑瓢的手下。長(zhǎng)生不老、道行深厚的滑瓢認(rèn)為傲慢愚蠢的人類無(wú)可救藥，他利用蛇骨婆、夜叉、蛇女，準(zhǔn)備消滅人類。滑瓢告訴了鬼太郎</U>幽靈族的內(nèi)幕，令他無(wú)所適從。 　　鬼太郎能否破解蛇女的千年之咒？楓以及人類能否得到拯救？！